吴贞毓，字元声，一字长声。生于明神宗万历四十六年（公元１６１８年），宜城镇（今江苏宜兴宜城镇）人。永历九年（公元１６５５年）三月，贞毓等１８人为孙可望所杀害。
崇祯十六年（公元１６４３年）中进士。崇祯十七年（公元１６４４年）三月明毅宗崇祯皇帝朱由检自缢后，福王朱由崧在南京即位，建立南明，年号弘光，贞毓任户部主事。弘光元年（公元１６４５年）弘光帝失败后，唐王朱聿键称帝，改年号为隆武。贞毓任吏部文选主事。隆武二年（公元１６４６年）隆武帝失败后，他参于拥立桂王朱由榔，贞毓升太常卿。次年（公元１６４７年）正月，改年号为永历，贞毓任郎中。二月，永历帝逃至桂林，贞毓任吏部左侍郎。永历二年（公元１６４８年），任户部尚书。永历四年（公元１６５０年）二月，永历帝因广东西会城失陷，贞毓随驾先至浔州（今广西桂平）。其时，孙可望在贵州自称秦王，胁迫朝廷降旨封赠，贞毓和大学士严起恒都竭力反对，孙可望便怀恨在心。同年十一月，孙可望密派亲信将官把严起恒杀害。当时贞毓因奉旨出使在外，才免遭其害。贞毓回朝后，进封为东阁大学士（宰相）。
永历五年（公元１６５１年）清兵南征，形势紧迫，永历帝召文武官员商议，有的主张到海滨李元胤处，有的说到安南（今越南）避难，有的主张渡海抵福建附郑成功。武臣马占翔、宦官庞天寿与孙可望相互勾结，阴谋策划，坚持要到贵阳。贞毓因以前反对孙可望封王，没有多言。于是，孙可望一伙于永历六年（公元１６５２年）二月遣兵，迎永历帝入贵州安隆，改为安龙府，作为永历帝的宫室，其实是一座非常卑陋的房舍。宫人守将也不行君臣的礼节。永历帝心中忧惧，但事已至此，也无可奈何。这时，马占翔管军事，庞天寿指挥勇卫营，军政大权都落在孙可望亲信党羽的手中。他们相互勾结，策划另设内阁九卿科道官，改印文，立太庙，定朝仪，甚至准备改国号为“后明”。永历帝愈来愈感到事态紧急，听说晋王李定国已定广西，军声大振，便与贞毓等人密议，想下密旨，令定国统率大军速来护驾。贞毓说：“主上忧危，正是我辈报国之秋，谁能充此使者？”当即有林青阳愿受命冒险前往。李定国接到永历帝的旨意，感慨涕泣不已，决心率兵前往贵州救驾，迎接永历帝。但是，贞毓等人奉永历帝密诏，召李定国勤王的事，在定国到来之前就泄露了。永历九年（公元１６５５年）三月，贞毓等１８人为孙可望所杀害。贞毓就刑前，神色不变，面对苍天道：“吾尽忠保国，今逼于奸逆，以死报国，臣之职也！”并赋绝命诗一首：“九世承恩愧未酬，忧时惆怅定良谋；躬逢多难维依汉，梦绕高堂亦报刘；忠孝两穷嗟百折，匡扶有愿赖同俦；击奸未遂身先死，一片丹心不肯休。”赋诗毕，慨然就义，年仅３８岁。
在贞毓等人殉难两年后，永历帝由李定国护驾入云南。为了追念贞毓的功绩，便封赠他为太子太师、吏部尚书、中极殿大学士，谥文忠。在贞毓等人殉难的地方马场建立祠庙，还竖了一块大石碑，上面大书“十八先生成仁处”。封贞毓的儿子戬谷锦衣卫指挥佥事，世袭千户，后随永历帝逃至缅甸，为缅甸人所杀害。吴贞毓后迁葬川埠阳吊，清乾隆四十一年（公元１７７６年）赐谥“忠节”。后人为祭祀贞毓及族叔吴炳，在宜城西庙巷建立了“二忠节祠”。
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